Ông sinh năm Kỷ Mùi (1799) ở làng Kim Lũ, huyện Thanh Trì (nay thuộc phường Đại Kim quận Hoàng Mai, thành phố Hà Nội).

Nổi tiếng thông minh từ nhỏ, lớn lên, ông theo học với Tiến sĩ Phạm Quý Thích, và kết bạn văn chương với Cao Bá Quát, mặc dù nhà thơ này kém ông 10 tuổi. Năm 26 tuổi, ông thi Hương đỗ Á nguyên (cử nhân thứ hai), nhưng hơn 10 năm sau mới đỗ Phó bảng khoa Mậu Tuất (1838) dưới triều vua Minh Mạng.

Giải thích cho sự chậm trễ này, sách Đại Nam chính biên liệt truyện (gọi tắt là "Chính biên"), cho biết vì ông "đọc sách cốt để rèn về cổ văn, không chuyên về học khoa cử, (nên) tới lúc đỗ Hương tiến (cử nhân), thường cáo từ không đi tuyển cử (nữa), chỉ ở nhà tranh dưỡng chí [3], tới 10 năm có lẻ, sau mới đỗ Tiến sĩ Ất khoa (tức Phó bảng)"[4]. Cùng đỗ khoa này với ông có Phạm Văn Nghị, Nguyễn Cửu Trường, Doãn Khuê, Đinh Nhật Thận...

Ngay năm đó (1838), ông được bổ làm Hàn lâm viện Kiểm thảo. Năm 1839, ông làm Chủ sự ở bộ Lễ. Năm 1840, thăng ông làm Viên ngoại lang. Cuối năm này vua Minh Mệnh mất, Thiệu Trị lên thay.

Biết tài Nguyễn Văn Siêu, nên vừa lên ngôi, vua Thiệu Trị chuyển ông làm Thừa chỉ trong Nội các. Ít lâu sau, cho ông kiêm giữ cả chức Thị giảng (phụ trách việc giảng sách cho các Hoàng tử, trong số ấy có Nguyễn Phúc Hồng Bảo, Nguyễn Phúc Hồng Nhậm)...[5]

Tháng 8 (âm lịch) năm 1841, ông được cử làm Phân khảo tại trường Hương Thừa Thiên. Sau khi việc chữa bài của Cao Bá Quát bị phát giác, Nguyễn Văn Siêu phải tội trượng, đồ. Sau vua xét lại, ông chỉ bị cách chức [6].

Năm 1847, Nguyễn Phúc Hồng Nhậm lên ngôi (tức vua Tự Đức). Hai năm sau (1849), Nguyễn Văn Siêu được cử làm Phó sứ trong đoàn đi sứ sang Yên Kinh (tức Bắc Kinh, Trung Quốc ngày nay). Khi đi vua Tự Đức có dặn: "Khanh học vấn uyên bác, chuyến này đi sang sứ, xem xét núi sông, phong tục, ghi chép kỹ, khi về tiến lãm"; nên lúc về (1850), ông dâng lên quyển "Vạn lý tập dịch trình tấu thảo" [5].

Về nước (1850), ông được thăng làm Học sĩ ở viện Tập hiền. Năm 1851, ông ra làm Án sát Hà Tĩnh, rồi Án sát Hưng Yên.

Lúc bấy giờ có lời bàn về việc hủy đê, ông điều trần lên cho là bất tiện, có khảo cứ rõ ràng. Sau vì ông mắc bệnh, phải chuyển đổi, rồi cáo bệnh về làng. Ít lâu sau, ông lại được phục chức Hàn lậm viện Thị độc, nhưng viện lẽ đến tuổi xin về hưu hẳn (1854)[7].

Từ đó cho tới khi qua đời (1872, thọ 73 tuổi), non 20 năm Nguyễn Văn Siêu ở Hà Nội, vui với việc dạy học, soạn sách. Điều đáng kể nữa, đó là việc lập nhà thờ họ ở làng Kim Lũ; và việc ông đã đứng ra tu sửa đền Ngọc Sơn, bắc cầu Thê Húc, xây Tháp Bút và Đài Nghiên...ở tại Hồ Gươm (Hà Nội) vào năm 1865[8].